购物车图片 购物车 ( )
×

资讯中心

information centre

沈南团队揭示代谢酶遗传变异导致自身免疫病的最新分子机制

作者:
时间: 2022-12-13


系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多个脏器的自身免疫性疾病,多发于青年女性,在东亚人群中发病率较高。中国约有超过100万的狼疮患者,且逐年递增。截至目前,SLE的发病机理尚未完全阐明。一般认为,环境因素和遗传因素是导致SLE发生的关键。作为I型干扰素(IFN-I)的主要产生细胞亚群,浆细胞样树突状细胞(Plasmacytoid Dendritic Cell,pDC)被认为是SLE中关键的致病细胞。PDC的过度活化产生大量的IFN-I,促进了机体的自身免疫应答。因此,深入研究SLE病人中pDC异常活化的调控机制将为该疾病的治疗提供新的方法。

2022年7月5日,上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学研究所沈南教授团队在The Journal of Clinical Investigation杂志在线发表了题为The NCF1 variant aggravates autoimmunity by facilitating the activation of plasmacytoid dendritic cells的研究论文。该团队发现NCF1(Neutrophil cytosolic factor 1)基因编码区的一个遗传位点变异可以促进pDC的活化,加重狼疮疾病的进展。

 

沈南团队揭示代谢酶遗传变异导致自身免疫病的最新分子机制


 

团队前期的研究发现,NCF1基因编码区的错义突变rs201802880在多个人群中与SLE疾病强相关,但是该突变与SLE发病的联系尚不清1。研究团队发现,NCF1 rs201802880突变导致NCF1基因第90位氨基酸由精氨酸变为组氨酸(R90H)。结构预测显示这一突变可能导致NCF1与磷脂肌醇的结合能力降低,削弱NCF1在内吞体的定位。NCF1是NADPH氧化酶—NOX2复合体的亚基之一。在免疫细胞激活之后,NOX2可以转位到内吞体膜,提升内吞体的pH和ROS水平。因此,NCF1的定位缺陷造成NOX2复合体的功能无法正常发挥,使pDC中内吞体的pH和ROS水平降低。

 

天然免疫受体TLR7和TLR9与配体的识别和结合依赖于内吞体的蛋白酶解激活2。NCF1 90H pDC中内吞体的低pH促进了蛋白酶的活性和TLR受体的剪切激活,从而导致pDC的过度活化和大量IFN-I的产生。与此相对应的是,还原剂NAC预处理则可以增强pDC的活化以及消除NCF1 90R pDC和NCF1 90H pDC功能的差异。相反的,使用质子泵—v-ATPase复合体特异抑制剂处理pDC,则显著抑制了pDC的活化及NCF1 R90H变异对pDC功能的促进作用。这一结果提示,v-ATPase和ROS介导了NCF1基因突变对pDC功能的调控。

在机制研究基础上,团队构建了NCF1 SNP小鼠,利用pDC依赖的狼疮诱导模型,研究了该变异对狼疮疾病的影响。与对照相比,突变小鼠呈现更为严重的疾病进展,包括更高水平的自身抗体和IFN-I诱导基因表达,更多的免疫细胞活化以及更严重的肾组织炎症损伤。从机制研究出发,研究团队发现SLE临床用药—羟氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)可以调控内吞体的pH水平。HCQ通过促进pDC中内吞体的碱化,抑制pDC的活化。研究也进一步证实了HCQ可以分别在体外和体内抑制NCF1基因变异对pDC活化和狼疮进展的促进作用。因此,该研究首次为狼疮临床用药HCQ提供了遗传学的生物标志物。

此外,研究团队采用单细胞技术检测了人的原代pDC活化后所发生的功能改变,鉴定得到了IFN-I高表达的pDC功能亚群。该亚群中NOX2复合体的亚基,包括NCF1、NCF4等呈现显著低表达的特征。这一结果支持NCF1对pDC功能的负调控作用。研究团队也在SLE病人样本中证实了HCQ对NCF1基因变异患者来源的pDC功能的抑制,以及疾病的治疗作用。

 

沈南团队揭示代谢酶遗传变异导致自身免疫病的最新分子机制

 

该研究揭示了SLE遗传变异对pDC功能的调控机制。鉴于NCF1 rs201802880遗传变异与多种自身免疫病(原发性干燥综合征、类风湿性关节炎等)相关1,3,该研究也为相关疾病的诊疗提供新的思路。

该研究由上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病研究所沈南教授实验室完成。本文主要团队成员—仁济医院风湿所的孟尧博士、马建阳博士、姚超博士和深圳福田风湿病专科医院的叶志中主任医师为文章共同第一作者,沈南教授和周海波副研究员为论文共同通讯作者。清华大学医学院的吴励教授提供了重要帮助。


参考文献:

1. Zhao J, et al. A missense variant in NCF1 is associated with susceptibility to multiple autoimmune diseases. Nat Genet. 2017;49(3):433-437.

2. Ewald SE, et al. Nucleic acid recognition by Toll-like receptors is coupled to stepwise processing by cathepsins and asparagine endopeptidase. J Exp Med. 2011;208(4):643-651.

3. Zhong J, et al. Association of NOX2 subunits genetic variants with autoimmune diseases. Free Radic Biol Med. 2018;125:72-80.

 

来源:BioArtMED  


上一篇:无下一篇:无
相关推荐
近日,与“红斑狼疮”、“系统性红斑狼疮”相关的词条及话题迅速霸占热搜榜单,多条热搜话题词条阅读量达到...
2024 - 04 - 08
红斑狼疮上热搜“不死的癌症”该如何预防?“不死的癌症、女性高发、影响生育、难以确诊、容易误诊漏诊、无...
2024 - 03 - 27
  • 官方小程序

  • 官方公众号

  • 联系我们

    邮箱:13672654530@dna-ch3.com
    地址:深圳市宝安区西乡街道鹤洲恒丰工业城C6栋综合楼1702
    © 2009-2021 深圳亿安医学检验实验室    版权所有 ICP证:
    犀牛云提供云计算服务